邢念增教授 | 2022 ASCO GU：从PROpel研究看PARPi在mCRPC中的联合治疗探索_中国医学科学院肿瘤医院

2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤年会（ASCO-GU）将于2022年2月18~20日盛大举行。“引领泌尿生殖肿瘤发展的突破” 为主题，而PARP抑制剂作为前列腺癌治疗领域近年来最具突破性的创新治疗手段，其研究进展备受关注。其中奥拉帕利联合阿比特龙一线治疗mCRPC的Ⅲ期临床研究PROpel首次正式公布研究数据，有望再次改写mCRPC治疗格局。

CCMTV特邀中国医学科学院肿瘤医院邢念增教授为我们前瞻性解读PARPi在mCRPC中的联合治疗探索。

PROfound研究：基于“经典合成致死”机制，确立奥拉帕利在HRR突变mCRPC患者中的标准治疗地位

2020年，基于“经典合成致死”机制发挥抗肿瘤作用的PARP抑制剂奥拉帕利在Ⅲ期临床研究PROfound1中确证了其单药治疗HRR突变mCRPC患者的疗效，可显著延长rPFS及OS，其中BRCA突变亚组的获益尤为突出，OS达到20.1个月，较对照组延长了5.7个月。基于此研究结果，奥拉帕利建立了全新的HRR突变mCRPC患者标准治疗模式，正式开启前列腺癌精准治疗时代。2021年国内外权威指南一致推荐奥拉帕利用于新型内分泌治疗进展后mCRPC患者的治疗。其中2021 EAU指南推荐HRR突变作为奥拉帕利的使用指征，且不再推荐NHA序贯NHA治疗；2021 NCCN v2及2021 CSCO指南一致推荐转移性前列腺癌患者进行HRR检测，并建议局限期也可考虑HRR检测，为后续精准治疗提供依据。

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PROfound研究在《新英格兰医学杂志》发表

可惜的是，mCRPC患者中占比更高的未携带BRCA/HRR突变的患者仍难以获得奥拉帕利治疗机会。此外，新型内分泌治疗（NHA）虽然丰富了mCRPC的一线治疗选择，但实际临床获益仍不理想，一线NHA单药治疗患者往往在短期内产生继发耐药并出现疾病进展，治疗持续时间仅为4.0-7.2个月2因此，如何改善mCRPC患者一线治疗成为了临床实践中面临的重要挑战。联合治疗已成为多种实体瘤治疗的主流策略和趋势，利用不同作用机制药物间的毒性谱差异，最大限度减少了毒性重叠，并通过协同作用机制最大限度提高治疗效果。已成为多种实体瘤治疗的主流策略和趋势。那么，以PARPi为基础的联合治疗能否突破NHA单药治疗的局限成为一线治疗的新标准呢？

Study08：首个成功验证“协同AR通路致死”概念的临床研究

DNA损伤修复通路与雄激素受体（AR）信号通路之间可相互影响，同时抑制这两条通路具有潜在的“协同机制”。一方面，PARP酶除了参与DNA损伤修复过程之外，还可促进前列腺癌AR转录，抑制PARP活性可下调AR转录；另一方面，AR信号通路的抑制可下调包括PARP酶在内的与DNA修复相关的蛋白表达，从而形成类似HRR突变的DNA损伤修复功能障碍3，4。因此，PARP抑制剂与内分泌治疗之间存在“协同AR通路致死”的联用基础。

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PARP抑制剂与内分泌治疗之间的“协同AR通路致死”机制

Study085是一项多中心、随机双盲Ⅱ期临床研究，纳入的研究对象为既往接受过多西他赛但未接受NHA治疗的mCRPC患者（n=142），1：1随机接受奥拉帕利+阿比特龙或安慰剂+阿比特龙治疗至疾病进展，主要终点是rPFS。尽管基线特征显示联合治疗组中位PSA水平更高、骨转移灶数量更多，但在总人群中，奥拉帕利+阿比特龙组较对照组仍可延长中位rPFS 5.6个月（13.8个月对比8.2个月），表明无论患者HRR状态，奥拉帕利+阿比特龙治疗mCRPC相比阿比特龙单药治疗都可带来rPFS获益。Study08成为首个验证“协同AR通路致死”概念的临床研究。

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Study 08研究ITT人群rPFS

确证“协同AR通路致死”机制的PROpel研究结果即将在2022 ASCO GU重磅公布

PROpel研究是基于Study08研究并在其上进行改进的一项前瞻性、多中心、随机对照Ⅲ期研究，旨在评估奥拉帕利+阿比特龙一线治疗mCRPC的有效性和安全性。关键入组标准为既往在mCRPC阶段未经化疗和NHA治疗、ECOG PS 0-1的mCRPC患者。入组患者按1:1随机分配至奥拉帕利片剂300 mg bid+阿比特龙（n=399）或安慰剂+阿比特龙（n=397）组，主要终点是rPFS。

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PROpel研究设计

2022年2月15日，ASCO GU公布PROpel研究摘要，结果显示奥拉帕利联合阿比特龙较安慰剂联合阿比特龙一线治疗未经HRR突变筛选的mCRPC患者可显著延长rPFS 8.2个月（24.8 vs 16.6个月，HR 0.66，0.54-0.81；p＜0.0001），降低疾病进展或死亡风险34%。OS数据尚未成熟，但已显示出获益趋势（NC vs NC，HR 0.86，0.66-1.12；p=0.29）。预先定义的亚组分析显示，所有亚组的rPFS均有所改善，包括ct-DNA检测到(HR 0.50, 95% CI 0.34-0.73)和未检测到(HR 0.76, 95% CI 0.60-0.97)HRR突变的患者。而在安全性分析中，两组患者最常报告的3级及以上不良事件均为贫血(15.1% vs 3.3%)；分别有13.8% vs 7.8%的患者因不良事件而停用奥拉帕利或安慰剂。两组中导致阿比特龙停药的不良事件发生率相似(8.5% vs 8.8%)，且联合治疗未导致患者生活质量下降。

从HRRm到全人群获益，奥拉帕利不断突破，塑造mCRPC一线治疗新格局。PROpel研究将在2022 ASCO GU大会上作为口头报告正式公布详细数据，值得重点关注。

奥拉帕利引领PARPi不断拓宽“合成致死”定义，探索更多联合方案

随着对PARP抑制剂作用机制以及DNA损伤修复通路认知的加深，以奥拉帕利为基础的多种前列腺癌联合治疗方案正在临床中展开积极探索，其中以免疫治疗和核素治疗最受关注。

对于免疫治疗来说，奥拉帕利可通过激活STING通路，增强T细胞抗肿瘤活性作用6-10，这为联合免疫治疗提供了理论基础。目前，帕博利珠单抗联合奥拉帕利治疗mCRPC患者的概念验证性临床研究KEYNOTE 365 A队列11已完成，显示出持久的抗肿瘤活性。该联合方案的有效性将在Ⅲ期临床研究KEYLYNK-010中得到进一步确证。

对于核素治疗来说，奥拉帕利通过进一步加剧核素治疗带来的巨大DNA损伤修复负荷，促使大量肿瘤细胞凋亡12。目前，奥拉帕利联合镭-223以及镥177-PSMA治疗mCRPC患者的前期临床研究COMRADE和LuPARP正在进行中，均显示出良好的抗肿瘤活性。

自2009年的篮子研究13首次显示出对前列腺癌具有抗肿瘤活性，到2020年PROfound研究的成功，奥拉帕利历经11载完成了其在mCRPC阶段从BRCA突变人群到HRR突变人群单药治疗获益的充分循证探索。2022年，PROpel研究确证了奥拉帕利联合阿比特龙方案可以超越HRR突变状态限制，为mCRPC一线治疗带来全人群获益。PROpel研究的成功为奥拉帕利在前列腺癌领域的众多联合治疗方案探索提供了强力的支撑。期待奥拉帕利持续引领PARPi拓宽“合成致死”的定义，不断推动前列腺癌治疗发展，为患者带来新生机。

参考文献

1. de Bono et al. NEJM. 2020;382:2091.

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3. Chua ML, et al. Clin Cancer Res. 2016 Jul 1;22(13):3124-6.

4. Schiewer MJ, et al. Cancer Discov. 2012 Dec;2(12):1134-49.

5. Clarke N, et al. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):975-986.

6. Pantelidou C, et al. Cancer Discov. 2019 Jun;9(6):722-737.

7. Jiao S et al. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3711–3720.

8. Parkes EE et al. J Natl Cancer Inst. 2017;109(1).

9. Chabanon RM et al. J Clin Invest. 2019;129(3):1211–1228.

10. Sen T et al. Cancer Discov. 2019;9(5):646–661

11. ASCO 2020. Poster no.5544

12. McLaughlin M, et al. Nat Rev Cancer. 2020 Apr;20(4):203-217.

13. Fong PC,et.al. Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med. 2009 Jul 9;361(2):123-34.