肿瘤医院食管癌全基因组畸变研究取得重要发现_中国医学科学院肿瘤医院

国际知名杂志《Nature Genetics》(2012年影响因子为35.209)于2014年3月30日在线发表了题为“Genomic and molecular characterization of esophageal squamous cell carcinoma”的研究论文。此项研究由中国医学科学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室、美国加州大学洛杉矶分校Cedars-Sinai医学中心、新加坡国立大学癌症科学研究所、日本东京大学以及中山大学医学研究中心共同合作完成，并受到国家863重大专项和国家自然科学基金的支持。该研究成果是分子肿瘤学国家重点实验室继上月国际权威学术杂志《自然》(Nature)在线发表我国食管癌研究重大突破之后取得的又一重要进展。

该研究通过对139例食管癌配对标本进行全外显子组深度测序、以及对180例食管癌进行基因拷贝数分析，发现FAT1、FAT2、ZNF750、KMT2D、TP53、PIK3CA和NOTCH1等高频突变基因，以及EGFR、MYC、KRAS、CCND1和FGFR1等多个高频扩增癌基因和高频缺失基因CDKN2A。研究者进一步针对拷贝数畸变和基因突变进行了生物学功能和免疫组织化学分析，发现食管癌中存在高频改变的几条关键信号通路，包括RTK-MAPK-PI3K、细胞周期和表观遗传学调控信号通路。

研究人员尤其发现许多潜在的分子靶点，例如肿瘤中XPO1基因突变导致XPO1蛋白表达上调，利用shRNA以及抑制剂KPT-330降低XPO1的表达，能够显著抑制食管癌细胞的增殖能力，并且增强其凋亡能力。同时，研究还发现多个重要的抑癌基因，例如FAT家族基因突变或缺失是造成其失活的主要原因，降低FAT家族蛋白表达能够促进食管癌细胞的增殖及肿瘤生长。该研究发现的多个重要基因畸变，可能为食管癌的个体化治疗提供有力的分子靶点。基于所发现的部分基因突变和拷贝数畸变也存在于较早期的肿瘤中(上述标本包括24例T1-2N0M0)，本项研究的结果还将有助于进一步探索食管癌发生的分子机制和早期分子标志。

此项工作是食管癌遗传学研究的重要突破之一，体现了多个国家多家科研机构之间高平台、高效率的合作。研究发现的重要基因畸变及相关信号通路将可能为实现中国食管癌早期诊断、分子分型和个体化靶向治疗提供新的分子标志和重要靶点，并为深入理解食管癌发生发展的机制提供新的线索和方向。