ALK是编码一种间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma kinase, ALK）的基因，2007年发现在肺癌患者中由于染色体倒位形成棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK 基因的重排（EML4-ALK），促使肺癌发生和发展。EML4-ALK基因重排（即ALK阳性）肺癌是新近发现的一种分子亚型，主要发生在非小细胞肺癌（NSCLC）中，约占5%-7%。临床研究表明，ALK阳性的晚期NSCLC患者对针对抗ALK靶向治疗的小分子药物（如克唑替尼Crizotinib）有效率可达76%，显著好于常规化疗疗效。因此，准确鉴定出ALK重排阳性的NSCLC，是给予抗ALK靶向治疗的前提。

目前，中国诊断ALK阳性NSCLC的平台有三种，包括荧光原位杂交（FISH）、全自动免疫组化（Ventana ALK D5F3）和荧光定量PCR（RT-PCR）。三种方法的符合率达95%以上，并各有优缺点。对于不同检测平台结果不一致的患者对克唑替尼治疗的疗效及机制尚缺乏足够的研究。我院病理科于2015年6月在“Journal of Thoracic Oncology”刊物上报道了一例FISH阴性/Ventana ALK D5F3阳性的晚期肺癌患者对克唑替尼治疗有效，并进一步揭示了导致两种检测结果不一致的分子机制。

一名45岁吸烟女性患者，胸部CT发现左侧肺部有3.1cmx3.4cm的肿物及纵膈淋巴结肿大，伴双侧胸腔积液。对患者进行淋巴结活检，病理结果显示：淋巴结转移性腺癌，原发于肺。分子病理检测结果显示：EGFR和KRAS基因突变均阴性，FISH检测EML4-ALK融合基因阴性。但该患者的免疫组化（Ventana D5F3）检测显示ALK阳性。根据中国ALK阳性NSCLC专家共识，患者通过口服克唑替尼药物（治疗靶点是ALK基因），疗效显著，评价为局部缓解（PR）。研究者对该病例两种检测结果不符进行了分子机制研究，通过提取基因组DNA，采用高通量测序技术对ALK全基因进行捕获测序，经信息学分析发现了ALK基因的新融合基因：BIRC6基因，并精确定位了ALK基因和BIRC6基因上两个断裂点间存在约3MB的臂内染色体倒位。该结果导致了ALK基因的高表达（基因BIRC6的N-末端部分融合到ALK基因的胞内区），但由于倒位距离过短，导致FISH判读为阴性。

本研究首次揭示了BIRC6基因通过与ALK基因的融合参与ALK基因高表达调控。同时为ALK不同检测平台结果不一致提供了新的分子水平上的理论依据。

http://www.jto.org/article/S1556-0864(15)33050-1/fulltext